Kos hat eine lange und reiche Geschichte, die von den vielen verschiedenen Besatzern der Insel gezeichnet ist. Die Insel ist seit dem Beginn des 3. Jahrtausends vor Christus bewohnt, als während der frühen Kupfersteinzeit große Bevölkerungsgruppen in die Ägäis Region zogen. Den Ausgrabungen der "Aspri Petra" Höhle im Dorf Kefalos nach, war die Inselhauptstadt bis heute seit dem Ende des 3. Jahrtausends v.Chr. ununterbrochen bewohnt.
Das 2. Jahrtausend v.Chr. war für Kos von besonderer Bedeutung, als sich die Minoer auf der Insel niederließen. Die Bewohner von Kos waren sogar im Trojanischen Krieg verwickelt und sendeten über 30 Boote aus. Eine neue Era brach mit der Herrschaft der Dorier im 7. und 6. Jahrhundert v.Chr. an. \rKos bildete mit den Städten Lindos, Ialysos und Kamiros auf Rhodos, Knidos und Halicarnassus eine Allianz von politischem, wirtschaftlichem und religiösem Interesse. Diese Allianz trug den Namen "Dorische Hexapolis" (griechisch für sechs Städte). Die Stadt schloss sich später der Athener Koalition an, nachdem die Athener die Perser im 5. Jahrhundert v.Chr. besiegten.
Die Insel hat durch ihre reichen Naturschätze, den Handel, der Seidenproduktion und seinem lebhaften Markt lange Blütezeiten erlebt. Kos ist auch für Ihre Künstler und Wissenschaftler bekannt. Darunter ist Hippokrates wohl der berühmteste. Er wurde während der Herrschaft der Athener geboren und gilt als Vater der Medizin. Die Insel ist für die weltweit erste Medizin-Schule bekannt. Das hiesige Krankenhaus hat in seiner Geschichte Patienten aus der ganzen Mittelmeer-Region behandelt.
Nach Zeiten von Oligarchie und tyrannischen Regimen, brach für die Insel 394 vor Chr. die Demokratie an. Dies verhalf der Insel zu einem großen Aufschwung in Wirtschaft und Bildung. Während der Hellenistischen Periode erreichte die Insel ihren wirtschaftlichen Höhepunkt. \rIm Jahre 82 v.Chr. übernahm das Römische Imperium die Kontrolle und regierte Kos bis 53 nach Christus. Die Byzantinische Periode war auch eine wichtige Zeit von Wachstum und Entwicklung für die Insel, auch wenn sie unter zahlreichen Überfällen von Piraten sowie Erdbeben leiden musste, die Teile der Insel zerstörten.
Die Venezianer eroberten Kos 1204 nach Christus und regierten die Insel bis sie diese an die Ritter von St. John im Jahre 1315 verkauften. Im Eingang des Hafens von Kos Stadt kann man immer noch die Festung sehen, die die Ritter im 14. Jahrhundert zur Abwehr der türkischen Invasion erbauten. Im 15. Jahrhundert drungen die Türken in Kos ein und regierten die Insel bis 1912. Nach dem Krieg gegen die Türken, besaßen die Italiener die Insel und regierten sie bis 1943.
Ein großes Erdbeben suchte die Insel im Jahre 1930 heim und zerstörte einen Teil der antiken Bauten. Die deutsche Armee fiel 1943 in Kos ein und vertrieb die Italiener. Die britische Armee befreite die Insel von den Deutschen im Jahre 1945 und endete das große Leiden, dass die Insel ertragen musste. Kos gehörte bis 1948 zu Großbritannien, als die Insel wieder mit Griechenland vereint wurde.